Em um laboratório de oncologia, células de um tumor humano foram cultivadas e expostas a um fármaco…

Questão

Em um laboratório de oncologia, células de um tumor humano foram cultivadas e expostas a um fármaco experimental cujo alvo é a proteína Bcl-2, conhecida por impedir a morte celular programada. Após 6 horas, os pesquisadores avaliaram marcadores celulares por meio de ensaios que distinguem proteínas no citosol e na mitocôndria. A imagem (via do Reactoma) resume a via intrínseca de apoptose: sinais de estresse ativam proteínas “BH3-only”, que neutralizam Bcl-2/Bcl-XL e favorecem a ação de BAX/BAK na membrana mitocondrial. Com isso, fatores como citocromo c são liberados, levando à formação do apoptossomo (com Apaf-1) e à ativação em cascata de caspases, culminando na fase de execução apoptótica. Com base no texto e no encadeamento de eventos indicado na imagem, identifique o resultado molecular mais esperado após a inibição de Bcl-2 nas células tratadas.

1. A) Aumento de procaspase-9 inativa e de inibição global das caspases por XIAP.
2. B) Aumento de permanência do citocromo c na mitocôndria e de bloqueio do apoptossomo.
3. C) Aumento de integridade da membrana mitocondrial e de síntese de ATP.
4. D) Aumento de citocromo c no citosol e de caspase-3 ativa.
5. E) Aumento de ativação de caspase-8 como etapa central e exclusiva do processo.

✅ Resposta correta: alternativa D

Resolução passo a passo

1. Identifique o alvo do fármaco. A proteína Bcl-2 é anti-apoptótica: ela impede que BAX e BAK formem poros na membrana externa da mitocôndria. Ao inibir Bcl-2, essa proteção deixa de existir.
2. Acompanhe o encadeamento da via intrínseca indicado no texto e na figura. Com Bcl-2 inibida (e com as proteínas BH3-only livres para agir), BAX e BAK se oligomerizam e a membrana mitocondrial externa fica permeável.
3. Por causa dessa permeabilização, o citocromo c passa do espaço intermembrana para o citosol. Esse é o resultado molecular esperado, que os ensaios de fracionamento celular (citosol versus mitocôndria) conseguiriam detectar.
4. No citosol, o citocromo c se liga ao Apaf-1 e forma o apoptossomo, que ativa a caspase-9. Esta ativa as caspases executoras, como a caspase-3, que desencadeiam a fase de execução da apoptose.
5. Conclusão: a alternativa D descreve exatamente esse resultado, com aumento de citocromo c no citosol e de caspase-3 ativa.
6. Por que as outras estão erradas: A) a inibição de Bcl-2 não aumenta a procaspase-9 inativa nem a inibição por XIAP, pois o passo seguinte da via é justamente a ativação dessa caspase. B) o citocromo c é liberado da mitocôndria, não retido nela, e o apoptossomo é formado, não bloqueado. C) a inibição de Bcl-2 favorece a perda de integridade mitocondrial, não sua manutenção, e reduz a produção de ATP. E) a caspase-8 pertence à via extrínseca, enquanto a questão trata da via intrínseca, e não é a etapa central nem exclusiva.

💡 Dica: Analise o papel da proteína Bcl-2 na via intrínseca da apoptose e os efeitos da sua inibição.

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Raio-X da questão

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